作者：南京医科大学康达学院 李东坡
投资摘要
1、VSTM针对三种病症（CLL、SLL、FL）申请了一个NDA，FDA是一次审评的。老李判断一次三种病症均获得批准的概率是很大的。
2、华尔街对Duvelisib的安全性是存在疑虑的，特别是2017年12月11日，Verastem公司公布Duvelisib组合疗法治疗T细胞淋巴瘤一期临床数据，一名患者因毒副作用死亡。
3、按照华尔街通常的估值方法，Duvelisib可以值6.54亿美元。投资者有信心的时候可以这么算，没信心的时候就要打个大大的折扣。最近美股市场动荡，Duvelisib的安全性又出大问题，这个估值基础上打个5折也不算过分。
Verastem公司（纳斯达克股票代码：VSTM），一家研发免疫抗癌药物的公司，产品线主要由两个药物组成：VS-6063（Defactinib）和Duvelisib。老李之前写过文章，预测Duvelisib三期临床试验会成功，结果公布，股价一天涨了接近40%，这也是投资小药股的魅力所在。从那之后，Verastem公司的股价一路走低，跌得惨不忍睹，今天老李就分析一下这暴跌的原因。
（一）VS-6063（Defactinib）
VS-6063是Verastem公司开发的第一个品种，主要针对实体瘤。
2013年6月，VS-6063获得欧盟治疗间皮瘤孤儿药地位，7月VS-6063获得FDA治疗间皮瘤孤儿药地位。
2015年8月，世界肺癌大会公布VS-6063非小细胞肺癌二期临床试验安全性数据，发生两例5级呼吸衰竭。9月，VS-6063间皮瘤二期临床试验被FDA停止，理由是未获得疗效。
目前，VS-6063正在进行的临床试验是联合PD-L1治疗胰腺癌和卵巢癌，均处于一期临床阶段，只有临床前数据，未公开临床数据。单药临床试验失败，联合PD-L1继续临床试验，属于药企习惯做法，成功的概率较低。
（二）Duvelisib
2016年，Verastem公司趁Infinity公司临床试验失败，现金紧缺之际，以2800万美金（三期临床试验成功里程碑付款）获得Duvelisib的开发权。目前，Duvelisib已经完成一个三期临床和一个二期临床均获得成功，是Verastem公司最重要的资产。
作用机制
Duvelisib是一种磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）选择性抑制剂，作用于肿瘤微环境，诱导肿瘤细胞凋亡。之前已经有一种PI3K激酶选择性抑制剂-Idelalisib获得FDA批准，说明这种机制是可行的。
适应症
Duvelisib主要针对三个适应症:复发或难治性慢性淋巴细胞白血病；复发或难治性小淋巴细胞淋巴瘤；复发或难治性滤泡性淋巴瘤。
（1）慢性淋巴细胞白血病（CLL）
慢性淋巴细胞白血病是一种原发于造血组织的恶性肿瘤，淋巴细胞肿瘤样增殖。CLL在我国发生率较低，仅占慢性白血病的10％，而欧美发病率很高，占慢性白血病的50％或更多，患者多为老年人，50岁以上占90％。
（2）小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）
小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）和慢性淋巴细胞白血病（CLL），是一种疾病的两种不同表现形式。如果以外周血和骨髓发病为主，就是CLL，如果以淋巴结和骨髓发病为主，就是SLL。临床实践中，医生不能区别到底是CLL还是SLL，而且这种区分对治疗手段和预后没有影响。
（3）滤泡性淋巴瘤（FL）
医学上将几类特征的淋巴瘤定义为经典的霍奇金淋巴瘤，其他的统称为非霍奇金淋巴瘤。所以说，非霍奇金淋巴瘤种类非常多，包括各种各样的淋巴瘤。滤泡性淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤中发病率最高的一类，有很高的比例转化为弥漫大B细胞淋巴瘤。
（4）复发或难治性淋巴瘤
淋巴瘤主要依靠化疗治疗，和大多数血液肿瘤一样，最终还是会复发，转化为复发难治性性淋巴瘤。
Duvelisib二期临床试验数据
Duvelisib二期临床试验纳入129名患者，适应症为滤泡性淋巴瘤（FL）、小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）和边缘带淋巴瘤（MZL），主要终点为客观缓解率（ORR），次要终点为PFS。
（1）主要终点客观缓解率
复发或难治性滤泡性淋巴瘤（FL）ORR为41%，复发或难治性小淋巴细胞淋巴瘤ORR为68%。
（2）次要终点为PFS
PFS为8.4个月，OS为18.4个月。
Duvelisib三期临床试验数据
Duvelisib三期临床试验纳入319名患者，Duvelisib组160名患者，CD20单抗Ofatumumab对照组159名患者，主要终点为PFS，次要终点为客观缓解率（ORR）。
此次三期临床试验针对的适应症为小淋巴细胞淋巴瘤（SLL），前文介绍过慢性淋巴细胞白血病（CLL）和小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）是一种疾病的两种不同表现形式，应该是未加区分。
（1）主要终点PFS
Duvelisib的PFS为13.3个月，Ofatumumab的PFS为9.9个月。
（2）次要终点ORR
Duvelisib的ORR为73.8%，Ofatumumab的ORR为45.3%。
（3）三期临床数据解
1. 疗效
Duvelisib在主要终点PFS和次要终点ORR均超过对照药Ofatumumab，此次临床试验是成功的。
2017年ASH会议上，Verastem公司公布了Duvelisib的OS数据，和Ofatumumab相当，未显示出总生存时间优势
2. 竞争产品问题
CLL疗效最好的药物-依鲁替尼（Ibrutinib）
依鲁替尼（Ibrutinib）是一种小分子BTK抑制剂，目前是CLL疗效最好的药物。
依鲁替尼和Duvelisib未在临床试验中直接对比过，他们均和Ofatumumab做过疗效对比。依鲁替尼相比Ofatumumab获得总生存时间优势，Duvelisib未获得总生存时间优势。依鲁替尼是这个领域的Best in Class。Duvelisib从疗效和安全性上均不如依鲁替尼（Imbruvica）
对照药-Ofatumumab
Duvelisib疗效好于Ofatumumab，安全性上和Ofatumumab相似。FDA因病毒感染风险将Ofatumumab列入观察清单，FDA将对此问题继续加以评估以确定是否需要修改药物标签。列入观察清单不意味着FDA已经明确认定Ofatumumab具有健康风险，但是FDA不建议临床医生此类药物。Duvelisib安全性也存在隐患，获得FDA批准时，可能会修改药物标签，提出安全警示
1. Duvelisib安全性
依鲁替尼的安全性很好，PI3K激酶选择性抑制剂整体安全性不佳，Duvelisib存在一定安全性问题。华尔街对Duvelisib的安全性是存在疑虑的，特别是2017年12月11日，Verastem公司公布Duvelisib组合疗法治疗T细胞淋巴瘤一期临床数据，一名患者因毒副作用死亡
2. Duvelisib获批前景
（1）NDA申请时间
2018年2月7日，Verastem公司正式向FDA提交NDA申请，针对三个适应症：复发或难治性慢性淋巴细胞白血病、复发或难治性小淋巴细胞淋巴瘤和复发或难治性滤泡性淋巴瘤。其中，复发或难治性慢性淋巴细胞白血病和复发或难治性小淋巴细胞淋巴瘤其实是一个适应症，已经完成三期临床试验；复发或难治性滤泡性淋巴瘤，已经完成二期临床试验。
FDA规则是NDA申请提交10个月后，也就是2018年12月7日，给出最终审评结果。
（2）NDA申请流程
FDA规则要求新药完成三期临床试验后，可以提交NDA申请。完成二期临床试验后，提交NDA申请也是有先例的。药企提交NDA申请，必须提前和FDA沟通。
2017年10月31日，Verastem公司提交书面材料和FDA沟通，FDA同意提交NDA资料，说明针对复发或难治性滤泡性淋巴瘤这个适应症，仅有二期临床试验，FDA是同意申请NDA的，没有法律监管问题。
（3）NDA申请结果预测
磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）选择性抑制剂这类药物普遍安全性不高，FDA已经批准的Idelalisib被限制使用。
2017年12月11日，Verastem公司公布Duvelisib组合疗法治疗T细胞淋巴瘤一期临床数据，一名患者因毒副作用死亡。因为是组合疗法，患者死亡不能完全归因于Duvelisib，但是也会对Duvelisib的NDA申请造成不良影响。
我判断Duvelisib最终会被FDA批准，有一定概率会被要求在标签上提出安全警示。如果标签上标注安全警示，会极大影响销售，这也是Verastem公司股价下跌的原因。
Duvelisib估值
Duvelisib主要针对两个适应症，CLL和FL。
依据Decision Resources的数据，2016年美国CLL患者接受二线和三线治疗的患者共有13500，以2015年Idelalisib的年批发价120000计算，2016年美国复发CLL市场价值16.2亿美元。依据NCI每年CLL新增病人20000人，复发率50%计算，17年-19年每年新增接受二线和三线治疗的患者达10000人，2020年新增复发CLL市场价值12亿美元（同样年批发价120000计算）。粗略估计，2020年r/r CLL市场价值至少达28.2亿美元（16.2+12）。如果Duvelisib能占5%的市场份额，2020年Duvelisib在r/r CLL销售额将达1.4亿美元。
GlobalData的数据显示，2014年NHL在G7国家的市场价值约为43.8亿美元，由于利妥昔单抗的仿制药将上市，预计2024年小幅增至54.5亿美元，其中iNHL大约占比39%。2024年iNHL市场价值约为21亿美元。Duvelisib在临床二期虽然达到了临床终点，但ORR 46%不及Idelalisib的54%，同时Idelalisib有至关重要的先发优势。但临床需要更低价的选择，Verastem或许会走低价销售的策略以刺激Duvelisib销售，抢占市场份额。我们假设2024年iNHL市场价值约为21亿美元，Duvelisib在iNHL市场份额为5%，我们以血液瘤平均75%的临床三期成功率（BIO 2016）估算，2024年Duvelisib的销售额约为7800万美元。
Duvelisib在r/r CLL和iNHL两个适应症的合计销售额为2.18亿美元。创新型药企估值通常为峰值销售的3-5 X，我们3倍计算，估值可达6.54亿美元。这个算法是华尔街的通常算法，合理但是有点理想化，大家有信心的时候是这么算，没信心的时候就要打个大大的折扣了。最近美股市场动荡，Duvelisib的安全性又出了大问题，这个估值基础上打个5折也不算过分。
财务状况
截止至17Q4, Verastem有现金及等价物8600万美元，负债1500万，2017年全年亏损6780万美元。预计2018年随着Duvelisib获批推广以及多个临床项目的推进，烧钱速度会加快。因此，公司很可能于增发股份。
利益披露
本文作者不持有VSTM公司的仓位。
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